Investigadores encuentran el posible talón de Aquiles de los cánceres resistentes al tratamiento

La inhibición de las proteínas de señalización c-Fos y Dusp1 posibilita, junto con la inhibición de tirosina quinasa, curar la leucemia mieloide crónica en modelos animales

Investigadores del Hospital Infantil de Cincinnati (EE.UU.) han identificado dos proteínas de señalización en las células cancerosas que las hacen resistentes a la quimioterapia y muestran que el bloqueo de las proteínas, junto con la quimioterapia, elimina la leucemia humana en modelos de ratón. Así, el bloqueo de estas dos proteínas, denominadas ‘c-Fos’ y ‘Dusp1’, podría ayudar a curar varios tipos de leucemia y cánceres de tumores sólidos impulsados por quinasa resistentes al tratamiento.

Como explica Mohammad Azam, director de esta investigación publicada en la revista «Nature Medicine», «creemos que dentro de los próximos cinco años, nuestros datos cambiarán la forma en la que la gente piensa sobre el desarrollo del cáncer y la terapia dirigida. Este estudio identifica un potencial talón de Aquiles del cáncer impulsado por quinasa y lo que proponemos está destinado no solo a tratarlo, sino a curarlo».

Leucemias y tumores sólidos

Entre estos cánceres se encuentran la leucemia mieloide aguda (LMA), ‘alimentada’ por el gen ‘FLT3’; los cánceres de pulmón alentados por los genes ‘EGFR’ y ‘PDGFR’; el cáncer de mama impulsado por ‘HER2’; y la leucemia mieloide crónica (LMC) activada por ‘BCR-ABL’.

El punto débil es un punto común de paso en las células (un nodo de señalización) que parece ser necesario para generar células cancerosas tanto en leucemia como en tumores sólidos. El nodo está formado por las proteínas de señalización c-Fos y Dusp1, según los investigadores, que identificaron c-Fos y Dusp1 mediante la realización de análisis de expresión génica global de células de leucemia de ratón y células humanas de LMC donadas por pacientes.

"Dusp1 y c-Fos apoyan la supervivencia de las células madre del cáncer aumentando el umbral tóxico necesario para matarlas "Mohammad Azam

La LMC es un cáncer de la sangre impulsado por una enzima llamada ‘tirosina quinasa’ codificada en el gen de fusión ‘BCR-ABL’. Este gen de fusión es el producto de cromosomas translocados que implican a genes ‘BCR’ –localizados en el cromosoma 22– y ‘ABL’ –cromosoma 9. El análisis de células de LMC humanas reveló niveles extremadamente altos de c-Fos y Dusp1 en células resistentes a quimioterapia positivas para BCR-ABL.

A menudo, las células cancerosas se vuelven adictas al gen mutado que las causa, como ‘BCR-ABL’ en la leucemia mieloide crónica impulsada por quinasa. La mayoría de las quimioterapias funcionan bloqueando las vías moleculares afectadas por el gen para cerrar el proceso de la enfermedad. En el caso de la LMC, se usa un fármaco llamado ‘imatinib’ para bloquear la tirosina quinasa, que inicialmente detiene la enfermedad. Sin embargo, y desafortunadamente, el beneficio terapéutico es temporal y la leucemia vuelve a reaparecer.

Curar, no solo tratar

El nuevo estudio, llevado a cabo con modelos de LMC, muestra que la señalización de la tirosina quinasa y las proteínas del factor de crecimiento que apoyan la expansión celular caso de las interleucinas IL3 e IL6– convergen para aumentar dramáticamente los niveles de c-Fos y Dusp1 en las células cancerosas. Así, y mediante su trabajo en equipo, estas moléculas mantienen la supervivencia de las células madre del cáncer y la enfermedad residual mínima. Las células inactivas esperan para reavivar la enfermedad mediante la adquisición de mutaciones genéticas adicionales después de la quimioterapia inicialmente eficaz.

Como indica Mohammad Azam, «Dusp1 y c-Fos apoyan la supervivencia de las células madre del cáncer aumentando el umbral tóxico necesario para matarlas, lo que significa que la quimioterapia convencional con imatinib no eliminará las células madre de la enfermedad residual. Los médicos no pueden simplemente aumentar la dosis de quimioterapia porque no se dirige a las proteínas Dusp1 y c-Fos, que regulan el umbral tóxico».

Después de identificar c-Fos y Dusp1, los autores probaron diferentes combinaciones de tratamiento en modelos de ratón de LMC, células humanas de LMC y roedores con trasplantes de células de leucemia humana, así como tratamientos sobre la leucemia linfoblástica aguda de células B. Concretamente, las combinaciones de tratamiento incluyeron: una terapia individual con el inhibidor de tirosina quinasa, imatinib; tratamiento en solitario con inhibidores de c-Fos y Dusp1; y tratamiento con los tres combinados: imatinib junto con inhibidores moleculares de c-Fos y Dusp1.

Como cabía esperar, el tratamiento con imatinib solo detuvo inicialmente la progresión de la LMC, pero la leucemia recidivó con la presencia continua de células de enfermedad residual. El tratamiento con inhibidores de c-Fos y Dusp1 solo retardó significativamente la progresión de la LMC y prolongó la supervivencia en la mayoría de ratones, pero no fue curativo. Sin embargo, el tratamiento durante un mes con los inhibidores de c-Fos y Dusp1 e imatinib curó al 90% de los ratones con LMC, que no prestaron signos de células de enfermedad residual.

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