La flora intestinal, clave en la eficacia de la inmunoterapia frente al cáncer

• La eficacia de la inmunoterapia con inhibidores de la PD-1 varía en función de las bacterias presentes en la microbiota intestinal y de que el paciente haya tomado o no antibióticos

Las inmunoterapias, o lo que es lo mismo, los nuevos tratamientos para potenciar el sistema inmunitario, tienen por objetivo fortalecer la actividad de las células inmunes, muy especialmente de los linfocitos T, para que combatan distintas enfermedades, caso sobre todo del cáncer. Unas inmunoterapias que, sin embargo, no siempre resultan efectivas frente a los tumores. De hecho, y mientras en algunos pacientes parecen ser muy eficaces, en otros no inducen ningún efecto positivo. Pero, ¿qué determina que un paciente oncológico responda o no a una inmunoterapia? Pues según dos nuevos estudios publicados en la revista «Science», la composición de la flora intestinal.

Concretamente, el primero de los estudios demuestra que los antibióticos disminuyen la eficacia de la inmunoterapia con inhibidores de la PD-1. Y el segundo, que la flora intestinal de los pacientes respondedores a este tipo de inmunoterapia alberga mayores cantidades de bacterias ‘buenas’. En consecuencia, ambas investigaciones no solo tienen importantes implicaciones para el tratamiento del cáncer con inhibidores de la PD-1, sino que sugieren que mantener una flora intestinal ‘saludable’ puede ayudar, y mucho, a combatir los tumores.

No mezclar con antibióticos

La ‘proteína de muerte celular programada 1’ (PD-1) es una proteína que se localiza en la superficie de las células y que actúa como un ‘punto de control’ –o ‘checkpoint’– inmunológico: suprime la actividad de los linfocitos T y, en consecuencia, ‘apaga’ o bloquea la respuesta inmune. Una situación que puede resultar muy peligrosa en caso de un cáncer. No en vano, y ante la ausencia de un sistema inmune que las combata, las células tumorales tienen vía libre para crecer. En consecuencia, los inhibidores de esta PD-1 se presentan como uno de los principales baluartes de la inmunoterapia frente al cáncer. De hecho, ya hay inhibidores de la PD-1 aprobados para tratar algunos tipos de tumores, caso del colorrectal. El problema es que estos inhibidores no funcionan en todos los pacientes. Pero, ¿por qué en unos pacientes sí y en otros no?

El primero de los estudios, dirigido por investigadores del Instituto de Oncología Gustave Roussy en Villejuif (Francia), tuvo por objetivo evaluar si los antibióticos pueden comprometer la eficacia de la inmunoterapia con inhibidores de la PD-1 en pacientes con cáncer de pulmón o renal. Y de acuerdo con los resultados, los pacientes que han recibido terapia previa con antibióticos –por ejemplo, para una infección urinaria o dental– tienen una menor tasa de supervivencia que aquellos que no ha sido sometidos a antibioterapia. Es decir, en caso de haber recibido un tratamiento previo con antibióticos, la eficacia de la inmunoterapia es menor. Y esto, ¿cómo es explica?

• Los resultados de ambos estudios sugieren que mantener una flora intestinal ‘saludable’ puede ayudar, y mucho, a combatir el cáncer

Para responder a esta pregunta, los autores analizaron la composición de la flora intestinal de todos los pacientes. Y lo que vieron es que la supervivencia tras la inmunoterapia se encontraba directamente condicionada por la presencia de una bacteria denominada ‘Akkermansia muciniphila’. Así, y a mayor cantidad de esta bacteria, mayor era la probabilidad de supervivencia del paciente. O lo que es lo mismo, mayor era la tasa de respuesta a la inmunoterapia. De hecho, y mientras ‘A. muciniphila’ se detectó en el 69% de los pacientes con respuesta parcial y en el 58% de aquellos en los que se estabilizó la enfermedad, únicamente se pude detectar en el 54% de los participantes que no respondieron al tratamiento.

Entonces, y en caso de haber recibido terapia previa con antibióticos, ¿qué se puede hacer para evitar el fracaso de la inmunoterapia? Pues una posibilidad sería incrementar la concentración de esta ‘A. muciniphila’ en la flora intestinal. Como explica Bertrand Routy, director de la investigación, «en ratones tratados con antibióticos, la suplementación oral de la bacteria incrementó la eficacia de las células inmunitarias de los animales, potenciando así su respuesta a la inmunoterapia».

Bacterias ‘buenas’ y ‘malas’

Por su parte, el segundo de los estudios, dirigido por investigadores del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas en Houston (EE.UU.), tuvo por fin evaluar si la composición del microbioma intestinal tiene alguna influencia en la respuesta a la inmunoterapia con inhibidores de la PD-1 en pacientes con melanoma avanzado. Y para ello, los autores analizaron las muestras de la flora intestinal tomadas a 112 pacientes que ya habían recibido el tratamiento.

Los resultados mostraron que los pacientes cuya flora era rica en bacterias de los géneros ‘Faecalibacterium’ y ‘Clostridiales’ tenían una mayor probabilidad de responder a la inmunoterapia y de disfrutar de periodos más largos libres de enfermedad. Por el contrario, aquellos con una microbiota en la que abundaban bacterias de la familia ‘Bacteroidales’ tenían menores tasas de respuesta y, por tanto, menores índices de supervivencia libre de progresión de la enfermedad.

Es más; el análisis de las respuestas inmunitarias de los participantes reveló que los participantes que albergaban las bacterias beneficiosas –‘Faecalibacterium’ y ‘Clostridiales’– tenían una mayor cantidad de células inmunes. Por tanto, la probabilidad de que su sistema inmune se infiltrara y destruyera los tumores era muy superior.

Sin embargo, y de manera similar a lo observado en el primer estudio, la situación se puede corregir añadiendo las bacterias beneficiosas. Como concluye Vancheswaran Gopalakrishnan, director de la investigación, «el trasplante de microorganismos de los pacientes respondedores en ratones libres de gérmenes y el seguimiento de su respuesta al tratamiento con inhibidores de la PD-1 reveló unos resultados similares a los observados en los humanos».

ABC Salud

Una buena salud de la flora intestinal favorece la inmunoterapia contra el cáncer