Un estudio en ratones advierte que su uso puede provocar hipertensión y rotura de vasos sanguíneos como la aorta
El fármaco volasertib muestra resultados prometedores en el tratamiento, aún en fase experimental, de la leucemia mieloide aguda, un tipo de cáncer que ataca a la médula del hueso y del que en España se diagnostican 15 nuevos casos por millón de habitantes al año, según datos de la Fundación Josep Carreras.
Este medicamento, compuesto por una sustancia que bloquea a una proteína llamada Plk1, controla el crecimiento de los tumores, por lo que está siendo probado en algunos pacientes y se están obteniendo buenos resultados. La misma Agencia Reguladora del Medicamento de Estados Unidos (FDA) lo ha reconocido como "terapia innovadora en leucemias" debido al importante papel que tiene en la multiplicación de las células.
Sin embargo, científicos del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y Cardiovasculares (CNIC) han estudiado el efecto de diferentes tipos de inhibidores de Plk1 tras su uso prolongado en ratones y han encontrado que produce hipertensión arterial, dilatación de las arterias (aneurisma) y la rotura de vasos sanguíneos como la aorta.
El estudio, que se ha publicado en la revista Nature Medicine este lunes, concluye que se debería revisar el protocolo que se sigue con este tratamiento para evitar estos efectos adversos.
"No sabemos si lo que observamos en ratones se puede producir en humanos pero, de producirse, seguramente ocurriría tras un uso prolongado y/o con dosis altas de tratamiento. Nuestros estudios no deben ocasionar intranquilidad alguna en los pacientes que reciben tratamiento con inhibidores de Plk1, sino estimular protocolos de seguimiento que permitan detectar y minimizar los efectos secundarios que se puedan producir", ha aclarado para este medio Juan Miguel Redondo, investigador del CNIC y coautor del estudio.
Ensayado en distintos tipos de cáncer
El principio activo del volasertib es un compuesto químico que bloquea a una proteína que es esencial para la vida, la proteína serina/treonina quinasa, también llamada Plk1. Sin embargo, esta proteína, que está implicada en el andamiaje que hace posible la división de las células, es también importante para el cáncer, ya que regula el crecimiento de los tumores.
"Si se elimina, o se inhibe su función mediante drogas, las células que están proliferando se mueren. Por eso se considera una buena diana anti-tumoral, ya que lo tumores tienen altos índices de proliferación", ha explicado Guillermo de Cárcer, científico del CNIO y primer autor del proyecto.
La carencia de Plk1 es letal, al impedirse la formación de nuevas células necesarias para la formación de órganos, el crecimiento o el mantenimiento de los tejidos. Pero su control puede resultar útil cuando el problema es el exceso de división de las células, lo que produce un tumor.
Inhibir a esta proteína ha sido, por tanto, el objetivo que se pretende con los tratamientos como el volasertib, que actúan impidiendo el desarrollo descontrolado de las células cancerígenas.
Por este motivo, los inhibidores de Plk1 se están probando en diferentes tipos de cáncer, como las leucemias mieloide aguda y monocítica crónica, el síndrome mielodisplásico, el cáncer de pulmón, sarcomas, carcinomas y linfomas con metástasis de mal pronóstico para las que no existe tratamiento actual.
Existen al menos ocho tipos distintos de estos inhibidores, desarrollados por distintas compañías farmacéuticas y que están siendo probados en análisis clínicos con pacientes que presentan esos tipos de cáncer.
"En nuestro trabajo hemos utilizado ratones modificados genéticamente en los que hemos eliminado el gen de Plk1. Esta modificación genética también induce problemas vasculares, con lo que podemos concluir que cualquier inhibidor químico de Plk1 podría, de una manera u otra, tener este efecto secundario", ha comentado Marcos Malumbres, jefe del laboratorio del CNIO en el que se ha realizado la investigación.
Efectos adversos y cómo evitarlos
El uso del medicamento volasertib, que se encuentra en fase experimental en ensayos clínicos, se remonta a 2010, cuando el médico Patrick Schffski, del Hospital Universitario de Leuven en Bélgica, hizo públicos los primeros resultados que se obtuvieron en pacientes enfermos de cáncer. Los principales efectos secundarios que se observaron durante su administración están relacionados con una disminución del número de células sanguíneas, como glóbulos rojos (anemia), plaquetas (trombocitopenia) y granulocitos (neutropenia).
Ahora, en ratones, el equipo de investigación de Guillermo de Cárcer, Marcos Malumbres y Juan Miguel Redondo ha demostrado que el fármaco produce alteraciones de la mucosa intestinal, hemorragias en la cavidad torácica y abdominal, aumento de la presión arterial y rotura de la aorta.
Guillermo de Cárcer, en todo caso, se muestra positivo pese a los resultados de su investigación en ratones, ya que, "aunque pueden comprometer el futuro del volasertib como droga anti-tumoral, y en general de las terapias basadas en la inhibición de Plk1, creemos que aún hay pacientes que se pueden beneficiar de esta estrategia anti-tumoral", ha aseverado.
De Cárcer ha afirmado que "en los ensayos clínicos con volasertib, en pacientes de leucemia mieloide aguda, no hay resultados claros de alteraciones cardiovasculares (sólo algunos casos aislados). Es posible que sea debido a que los tratamientos no sean muy prolongados. Otra posibilidad es que estos efectos adversos sólo sean visibles si los pacientes sufren de hipertensión o de alteraciones cardiovasculares previas".
"La principal estrategia que propondríamos para evitar posibles efectos adversos sería preventiva, y pasaría por vigilar la tensión arterial en los pacientes. Si procede, se deberían además realizar pruebas de imagen sencillas, como una ecografía, para descartar una dilatación aórtica", ha puntualizado Redondo. En caso de que se llegasen a producir riesgos asociados a hipertensión, "habría que valorar el uso de agentes antihipertensivos, posiblemente relacionados con la Angiotensina II, un fármaco que aumenta la presión arterial", ha añadido.
Para Malumbres, es demasiado pronto, no obstante, para responder a esta pregunta. Sin embargo, el investigador también ha destacado la importancia del uso de los inhibidores de Plk1 en pacientes que padecen alteraciones de la presión sanguínea. "La combinación de volasertib y angiotensina provoca aneurismas y roturas en las arterias, lo que sugiere que es muy importante evitar la combinación con otros fármacos que puedan provocar hipertensión. Por ahora, se requeriría un análisis más detallado de los datos en pacientes y esperamos que nuestro estudio en modelos celulares y animales provoque este tipo de medidas en los ensayos clínicos en desarrollo", ha concluido Marcos Malumbres.
"Nuestros datos, añaden una nota de precaución para evaluar con antelación la salud cardiovascular de los pacientes", ha insistido de Cárcer.
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